科学家描绘人体细胞对基因的损伤反应Bi

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Victoria

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遗传信息的保存看似是一个非常基本的细胞过程，但实质上，这其中充满艰巨的挑战，因为在每一天、在每个细胞中，DNA都发生着多种化学和物理学改变，这些改变统称为DNA损伤，DNA损伤可能导致遗传信息丢失、转录阻断、DNA复制停止、染色体分离受损、产生突变或产生染色体重排。这些有害的变化是许多疾病的基础，包括癌症和神经退行性疾病，并也可能是细胞和机体衰老的原因。

DNA损伤修复网络能够帮助抵消DNA损伤所产生的有害结果。基因组质量控制系统的核心也是各种DNA修复途径。尽管科学家已经对基因组维持机制进行了广泛研究，但重要的DNA修复因子仍未被发现。我们对DNA损伤与不直接参与DNA修复调节的细胞过程如何相互作用的了解也很少。

基于CRISPR的遗传筛选的出现，使得现在能够进行人类细胞中基因-基因和基因-药物相互作用的基因组规模分析。因此，可以无偏差地绘制人体细胞对DNA损伤反应的遗传图谱。近日，医院Lunenfeld-Tanenbaum研究所DanielDurocher团队在Cell杂志上发表题为AGeneticMapoftheResponsetoDNADamageinHumanCells的研究论文，这项研究在用不同基因毒性药物处理的细胞中，进行了CRISPR筛选，全面揭示了细胞对DNA损伤的反应，从而确定了几种参与DNA损伤修复途径中的新分子，并明确了其中的药物作用机制。

为了提供人类细胞DNA损伤反应的无偏见全局性视图，作者在视网膜色素上皮细胞系RPE1-hTERTp53-/-Cas9中对27种遗传毒性药物进行了31次CRISPR/Cas9筛选，来绘制对DNA损伤和遗传毒性剂反应的遗传网络图谱，评估对多种遗传毒性剂的反应（图1）。这里的不足是，作者使用了p53失活的RPE1细胞系，尽管能够帮助分析多基因对毒素的敏感性，但是，无法探究p53与遗传毒性应激反应之间的联系，当然，这受制于CRISPR筛选的技术局限。

图1.DNA损伤反应的CRISPR筛选示意图及热图

作者筛选鉴定出个基因，这些基因的缺失导致对DNA损伤药物的敏感性或抗药性。除了文中讨论的几个基因外，作者还将在相关的其他感兴趣的基因（TMEM2，ESD，USP37，PHF12和BTAF1-DRAP1）放入MendeleyDataset中（

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