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系统分类:科研笔记
几乎所有人类疾病,无论是损伤、感染、慢性病还是退行性疾病,都会损害组织(1)。此外,45%的死亡可归因于炎症和纤维化相关的再生失败(1)。在损伤后恢复健康需要回答一个关键问题:如何诱导人体组织再生?确定指导难治性组织沿着再生路径前进的指导性线索仍然是一个关键但难以捉摸的目标。尽管如此,针对阻碍再生的障碍的方法,包括祖细胞不足和/或功能不足、纤维化和慢性炎症,正在继续从基础到床边发展。使用细胞疗法、体内重编程、合成生物学以及抗纤维化和抗炎疗法克服这些障碍已经取得了关键进展,但仍然存在许多挑战,必须解决知识差距,以使再生成为现代医学的支柱(1)。
Emergingfrontiersinregenerativemedicine
Science
再生疗法最显着的要求是替换因疾病而丢失或受损的组织成分。激活内源性干细胞是一种有吸引力的策略,但迄今为止,最大的益处已经来自细胞疗法。基于成体干细胞的再生疗法已被证明对治疗血液系统恶性肿瘤、烧伤创面和眼部变性具有临床益处。这些治疗方式也有助于基因编辑以纠正单基因扰动。例如,一名患有交界性大疱性表皮松解症(一种由层粘连蛋白-基因突变引起的致命皮肤病)的小男孩接受了自体(患者自己的)皮肤移植治疗(2)。收集男孩皮肤的毫米大小样本,并用表达野生型层粘连蛋白cDNA的逆转录病毒载体进行转导;然后将组织在体外扩增,然后移植以恢复80%的体表面积。
基于人类多能干细胞(hPSC)的疗法也显示出前景,并已在美国进入临床试验,用于1型糖尿病(T1D;NCT),帕金森病(PD;NCT和NCT)和年龄相关性黄斑变性(AMD;NCT)(3).这三种疾病特别适合基于干细胞的疗法,因为它们与特定细胞类型的缺乏有关:T1D中产生胰岛素的胰岛,PD中的中脑多巴胺能(mDA)神经元和AMD中的视网膜色素上皮细胞。此外,移植部位可以通过手术进入。正在评估实验室产生的hPSC在减轻疾病症状方面的安全性和有效性。一名接受自体hPSC衍生mDA神经元中脑移植的PD患者的病例报告显示移植稳定,无免疫反应,植入后2年表现出运动功能改善(4)。
尽管有这些早期的成功,但细胞疗法受到许多生物学和技术障碍的阻碍。源自诱导多能干细胞(iPSC)的基于自体hPSC的疗法可避免免疫恶化,但这种成本和劳动密集型策略需要对每次使用进行安全性测试。非自体细胞治疗的一个主要问题是移植物的免疫排斥反应。因此,“现成的”同种异体疗法必须与允许它们避免排斥的策略相结合,例如T1DhPSC治疗中的全身免疫抑制(NCT)。另一种策略是将移植物封装在选择性渗透屏障内,以允许营养物质和治疗分子(例如胰岛素)的扩散,同时排除会排斥移植细胞的免疫成分。为了避免纤维化异物反应,最近的化学修饰藻酸盐包封策略在非人灵长类动物模型中显示出希望。然而,一项使用类似方法递送表达因子VIII的细胞用于治疗血友病A(NCT1)的期临床试验在患者经历严重不良免疫事件后停止,随后,植入的胶囊被发现纤维化。尽管如此,封装策略在其他情况下正在向前发展,包括最近美国食品和药物管理局(FDA)批准对封装干细胞来源的胰岛进行人体试验(NCT)。此外,正在进行的工作正在研究减少免疫排斥的其他策略,包括移植细胞的基因工程以逃避免疫识别或分泌诱导局部免疫耐受的免疫调节细胞因子。
推动再生医学进步的治疗前沿
再生的三个主要障碍是祖细胞功能不足、慢性炎症和纤维化。正在进行的临床试验正在测试hPSC衍生的β细胞和mDA神经元分别治疗1型糖尿病和帕金森病的功效。正在开发合成细胞因子和生物反应系统来限制炎症。抑制成纤维细胞和成纤维细胞抗原特异性CAR-T细胞中的机械传感途径正被用于限制纤维化。
在皮肤中产生足够数量的细胞用于植入已经成功(2),但对其他器官的再生组织构成了重大挑战,特别是如果移植后只有一小部分细胞存活。例如,hPSC衍生的mDA神经元的存活率为~0.5%至10%,并且正在努力确定移植物丢失的潜在机制。此外,当需要复杂的细胞混合物时,例如在肺中实现气体交换,产生适当的移植物仍然是一个挑战。利用组织自组装和类器官形成转移复杂组织单位的临床前研究正在进行中。
组织过度生长是干细胞疗法的主要
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