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中国Leber遗传性视神经病变患者生存

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序言

我和Leber遗传性视神经病变(LHON)群体第一次接触是在年，当时有十多个病友和家属集体慕名来访蔻德办公室，我依稀记得那天的阳光非常好，虽然一下子来这么多人让我们略显局促，我和同事坐在会议室里面，认真听着每个人诉说着他们的故事，好几个人说着说着就留下了眼泪，当时的我感受到了，一个人如果突然眼睛看不见，对于一个年轻力壮的小伙子或家庭来说，是一个多么巨大的打击。也是从那一刻开始，我们就暗下决心要为他们去做我们应该做的事情。

为了更好地让社会了解Leber这个群体，我们在年底制作了一个纪实宣传片，并于年5月份正式发布，这可能是我们国内第一次以影像记录片的形式向社会展现了Leber群体的生存状况，展现了三个家庭四个中青年病友在面对疾病时如何对待工作、家庭以及未来的无奈和妥协，传统观念中，推拿/按摩似乎是大多数视力障碍的年轻人唯一的出路，哪怕你怀有对音乐的热爱和学习的渴望。

在过去的两年中，我们陆续挖掘和培养了Leber群体中那些有责任感、使命感和公益心的病友和家属，赋能他们能够组建团队，并为自己的群体开展患者家庭服务工作。当我们接触足够多的病友家庭之后，我们在年自然而然就要启动全国患者群体生存状况和疾病负担的调研工作，今天大家看到的这份研究报告，历时六个月，调研了多个患者，深访了近十个专家，组建了多学科而又专业化的研究团队，今天，我们呈现了这一严谨的研究报告，这是国内第一份针对Leber群体较大规模的患者生存状况、诊疗现状、疾病负担以及全球基因治疗现状的研究报告,也为全社会在下一步更好解决这一群体问题提出了切实可行的建议。

在我所有领导的研究项目中，这是最有意思的一个，我曾经发过一条朋友圈，我说我很喜欢跟研究团队的人在一起讨论工作，理性、高效、友好、互补，这是留给我最深的印象。还记得，在项目结束的最后一次例会中，几乎每个人的感言都提到了“这种多学科跨专业的团队协作让每个人都成长许多”，不禁让我感触:这是一种多么美妙的工作状态。

我喜欢让一份严谨的学术报告变得有些特别或是有温度，这次也不例外，我提出了一些新点子，感谢团队成员给予我肯定和鼓励。所以大家看到了一个盲文和语音版的报告。由于疾病的原因，很多病友并没有办法看到这个报告文字所反映出的调研结果，以及群体面临的困难和挑战。所以我们邀请了十位病友和家属，用自己的声音为其他看不见的病友来阅读这一份报告。这是一个多么特别，却又有点伤感的举动。

最后，我要感谢所有为这个研究报告付出时间和辛劳的人们，感谢我们的研究团队。

黄如方

蔻德罕见病中心（CORD）创始人、主任

内容概述

Leber遗传性视神经病变（简称LHON），是由线粒体DNA突变引起的一种遗传性的罕见视神经病变疾病，从全球的流行病学调查研究来看发病率高达3/0万以上，基因携带者超过/0万，我国目前尚无大规模的流调研究，但专家估计发病率接近全球调研水平。LHON的男性患者约为女性患者的4至5倍，典型发病年龄为5-30岁。临床特点为双眼同时或先后发生的无痛性急性或亚急性视力下降及中心视力丧失，两只眼睛的发病时间差异在6~8周之间。由于缺乏针对性的特效疗法，总体上LHON患者视力预后差，绝大多数患者从年轻时发病到余生都将处于视力受损状态，阻碍了患者接受教育、个人发展和融入社会的历程，给患者带来长期的生活质量和心理负担上的严重负面影响。

本次调研是国内首次针对LHON的社会调研，通过定量与定性相结合的方法对全国LHON患者的生存现状进行了初步研究。定量方面，通过问卷调查的形式，于年9月到0月收集到全国的LHON患者问卷份，其中有效问卷份，有效率86%。定性方面，共十位参与了问卷调查的患者接受了电话访谈，另外项目组深度访谈了五位相关临床医学专家以及一位基础研究的科学家。项目组同时也针对全球的LHON流行病学调研、诊疗路径、创新药物研发以及准入体系进行了相关的案头研究。

从调研结果来看，半数以上的LHON患者能较快的得到确诊，但另一方面也可以看到，由于基层和不同地区间医疗水平的差异，我国LHON患者还是存在着较高比例的误诊、多次转诊和外地求诊的情况。治疗方面，目前没有针对LHON的特效疗法，临床上以改善患者生活质量为目的提供辅助治疗。但患者求医心切，调研中有超过半数的患者使用中药和针灸进行治疗，实际上收效甚微且花费不菲。另有部分参与调研患者参与了研究型的基因治疗，临床专家多认可基因治疗作为未来LHON的治疗方式的前景。

从患者的医疗负担来看，此次调研患者的年均医疗费用在5.2万元左右，相关非医疗开支为3.3万元左右，而相关间接开支为3.9万元左右。各类开支和损失的总和超过了2万元/年，超过患者家庭的年均收入两倍，造成了灾难性医疗支出，其中半数家庭出现负债，但仅有三成的家庭接受了社会救助。可以看到，疾病给LHON患者及家庭造成了沉重的经济负担，需要政府和社会力量支持。另一方面，目前的治疗手段仅为辅助治疗药物，未来基因疗法投入临床使用后，患者的直接医疗支出可能会出现成倍的增长，更需要相关的医保和救助体系来为LHON患者提供基本的保障。

从患者的生命质量和社会发展来看，LHON患者由于青壮年期间突然发病，视力受损，严重影响其生活质量和精神负担。此次调研中，约6成患者报告焦虑/抑郁、日常活动受限和行动能力障碍，约8成LHON患者在教育、就业、婚恋上受影响。分析结果证明，通过提高教育程度、促进患者就业和社会融合等，可以显著改善患者的抑郁问题和生命质量。

LHON药物目前的研究方向以基因治疗为主，目前全球有多个基因治疗的临床实验在积极推进。中国纽福斯公司的NFS-0目前推动了两项研究者发起的临床试验，初步证实了NFS-0的安全性、有效性和持续性。基因治疗由于其“一次治疗、终生治愈”的特殊性，其准入体系和支付模式有别于传统的药物。企业需要在临床试验阶段就开始积累数据，并尽早与临床专家、患者组织、政策专家和医保当局讨论产品的独特价值，探索创新支付模式，解决医保方面担心的治疗总费用高、前期支付负担重、临床效果不确定或患者纠纷风险等问题。美国、欧盟和日本采取了多种创新支付模式，针对不同的市场准入和报销情境制定个性化方案，包括按疗效收费、分期付款、多方共付等。

结合本次调研结果以及专家意见，我们提出以下相关政策建议：（）完善协作体系，推动LHON的及时和规范诊疗；（2）优化监管框架，加快LHON基因疗法的上市；（3）研究支付模式，确保基因疗法的可及性；（4）开展遗传咨询，加强LHON遗传史家庭的早期干预；（5）保障视障人士权利，为LHON患者提供社会支持和发展空间。

第一章：调查项目概况第一节项目背景.什么是LHON

Leber遗传性视神经病变（LebersHereditaryOpticNeuropathy，简称LHON）是罕见病中较为常见的线粒体遗传病之一，由线粒体DNA突变引起，并通过母体遗传传播。GA，TC和GA是导致LHON的三个主要线粒体位点突变，其中GA最为普遍，其次是TC和GA。根据年发表在《中华医学遗传学杂志》的《Leber遗传性视神经病变的临床实践指南》，视网膜神经节细胞受损或凋亡是LHON的主要病理生理学机制。线粒体DNA的突变造成了视网膜神经节细胞受损或凋亡，导致逐步视力减退，长期的病变可使视神经萎缩。

从全球的流行病学调研来看，年流病学家在英格兰东北部对当地人群进行了第一次LHON的流行病学调查，结果显示LHON发病率为3.22/0万，基因携带者为.82/0万[]；在北欧的相关流调显示，患病率约为/50,至/30,[][2][3]；另外欧洲进行的一项Meta分析显示LHON发病率为/4.5万[4]。从患者性别分布来看，LHON主要影响男性，男性患者约为女性患者的4至5倍[]。LHON典型的发病年龄为5-30岁，但该年龄区间外亦有发病者；文献显示目前已知的最小发病年龄为2岁，最大发病年龄为87岁[5]。在患者的致病基因上，约有57%的LHON患者携带GA位点突变[6]；并非所有LHON基因携带者都会出现症状。

在临床上，LHON的特征是双眼同时或先后发生的无痛性急性或亚急性视力下降及中心视力丧失，两只眼睛的发病时间差异通常在6~8周之间[7][8][9]。由于没有针对性的疗法，总体上LHON患者视力预后差，绝大多数患者余生都将处于视力受损状态[0]。除了临床负担，LHON对患者的生活质量也有严重的负面影响。据报道，在引起LHON的三个主要的突变位点中，与其他两个相比，GA与较差的视力预后有关[]。与TC位点突变患者相比，GA位点突变患者的生活质量明显较差[7]。此外，有研究表明LHON与心脏疾病和神经障碍也有关联[2][3][4]。

目前，LHON尚无特效治疗手段，以维持和改善患者生活质量的辅助治疗为主。根据中华医学会眼科学分会神经眼科学组LHON协作组年在《眼科》杂志上发表的《Leber遗传性视神经病变诊断和治疗专家共识》，“本病目前尚无特效治疗手段，以改善患者生活质量为主。早期的对症支持治疗和基因治疗可能有助于改善部分患者的视力”[5]。运用于临床的LHON疗法主要为支持性的药物治疗，除艾地苯醌外，几种疗法虽已进行试验，但尚未有LHON治疗措施经严格的随机对照性研究证实其临床疗效[0]，现有治疗方案的有效性有待进一步探讨。

2.LHON在中国的流病和诊疗概况

我国人口基数大，LHON患病者也相对较多，但目前尚没有全国范围内的LHON流调数据，因而全国范围内的准确患者数量尚不确定。目前国内仅有的区域性流病调研是针对河北邢台地区开展的，对-2/-2医院(医院)的可疑LHON患者进行mtDNA(mitochondrialDNA)检测，筛选出邢台籍的LHON患者并对这些LHON家系进行详细的随访、家系调查以及相关临床检查，确诊出这些家系的患病人群。调研以年国家第六次人口普查时邢台地区常住人口为基数，对入组的LHON家系进行统计学分析，粗略地估算出邢台地区LHON的发病率为./0万(95%CI:0./0万~.22/0万)[6]。此次调研专家在文献结论中表示，“这种方法显然不是一种严谨的流行病学调查，研究过程中肯定会有遗漏，实际LHON的发病率要高于./0万，所以我们得出的数据与英格兰的发病率有一定差距，但是应用这种方法至少可以得出LHON的发病率下限，对我国的LHON发病率情况有个大致了解”。本次调研中访谈的临床专家也表示，从接诊患者的数量来看，我国LHON的患病率应该远大于/0万。

从分子遗传学特点来看，相关研究显示，我国患者的致病基因与全球范围内的患者基本一致，在中国90%的LHON病例携带GA位点突变[7]。

治疗方法上，我国的临床实践也遵从国际上相关的实证研究，推荐艾地苯醌和辅酶Q0等进行治疗，也有很多患者会求助于传统中药和针灸等疗法。专家一致认为，目前的很多疗法可能有一定益处，但其治疗效果不明确，中医等疗法不建议患者使用。在此背景下，临床专家们认为开发具有新作用机制的药物被认为对未来的临床实践具有重要意义，基因替代治疗方法可能成为LHON的最具有潜力的治疗方法。

3.本次调研的目的

由于LHON是一种复杂的疾病，涉及基因修饰和环境因素之间的相互作用，本报告以了解当前LHON（尤其是其中的GA位点突变病例）在我国的患者生存状态，从生理、经济、心理等方面了解疾病对患者及患者家庭的影响，以及全国患者在诊疗康复及社会融合方面的现状，为社会及政府部门下一步制定政策提供一手信息和建言献策。

其次，本报告是对全国LHON患者的摸底调查。年2月，国家卫生健康委宣布建立全国罕见病诊疗协作网，以提高我国罕见病管理水平和诊疗水平。通过此次摸底调查，可以初步了解全国不同地区的LHON患者管理和诊疗情况，方便对存在的问题对症下药，综合提升罕见病管理水平和诊疗水平，响应全国罕见病诊疗协作网的建立。

最后，本报告通过收集全国LHON罕见病患者数据，可帮助政府更有效地制定罕见病相关医保政策。国家对于推动罕见病医疗保障完善始终持积极态度，但缺乏患者的一线数据作为支撑。目前大部分罕见病患者仍然面临着无药可医或无力负担治疗药物的困境，为帮助政府进一步完善罕见病医疗保障制度、探索未来政策设计的方向，本报告将收集来自全国LHON罕见病患者的真实数据，从诊疗经历、医疗和社会负担、诊疗体系及罕见病保障制度等方面深入了解LHON罕见病患者所面临的实际困难及需求。

第二节调查方法

项目通过定量与定性相结合的方法对全国LHON罕见病患者生活进行了研究。定量方面，通过问卷调查的形式，对全国LHON罕见病患者进行了调查。问卷调研于年9月至0月向全国LHON罕见病患者回收问卷份，其中有效问卷份，有效率86%。回收数据录入SPSS26软件进行统计分析。定性方面，共0位参与了问卷调查的患者接受了电话访谈，另有5位LHON罕见病临床医学专家，以及位生命科学研究的科学家参与了深度访谈。所有未成年人罕见病患者都由其监护人代为接受调查和访谈。

感谢患者家属郭纯晶为大家朗读，《中国Leber遗传性视神经病变患者生存状况调研报告（）》第一章。