早产儿视网膜病变（ROP）是儿童失明的主要原因，但目前临床上应用的抗VEGF疗法可产生副作用，导致早产儿视网膜脉管系统发育延迟。年8月，FASEBJournal发表了一篇关于咖啡因新作用——预防和治疗ROP，由温州医院陈江帆老师与刘晓玲老师及其团队协作完成。
该课题在临床上观察到咖啡因治疗早产儿窒息的同时可显著降低其ROP损伤程度。接着，本文作者通过小鼠在体实验证明，咖啡因能够选择性地保护小鼠免受氧诱导模型的视网膜病变（OIR）的影响；可同时减轻高氧诱导引发的血管栓塞现象、减少无血管管区形成，并且有效减轻缺氧期诱导的病理性血管生成；结果揭示咖啡因选择性保护OIR作用机制是通过依赖或非依赖A2AR减少视网膜中小胶质细胞的活化，增强血管尖端细胞形成，结合咖啡因在临床中对新生儿OIR的应用效果，为咖啡因的预防和治疗ROP这一新作用提供直接证据。
首先，利用免疫荧光，IsolectinB4染色，发现咖啡因处理组与对照组比较，其视网膜血管密度，不同层面的视网膜脉管系统形态，视网膜尖端细胞数量等无显著差异，显示咖啡因不影响正常的出生后视网膜脉管系统发育（图一）。此外，在小鼠出生后第一天开始，采用母鼠母乳喂养咖啡因，并进行OIR造模处理之后，通过视网膜铺片及切片HE染色，发现咖啡因可有效降低P12，P17OIR小鼠视网膜血管栓塞面积及其病理性血管生成，显示咖啡因可以减少OIR小鼠视网膜无血管区域和病理性血管生成（图二）。
然后，通过对不同时期（P0–17,P0–7,P7–12,和P12–17）OIR小鼠进行咖啡因干预，采用视网膜铺片及切片HE染色方法，并用Wholemount分析无血管面积、新生血管形成簇面积、分析其有效治疗窗口，发现咖啡因对OIR小鼠有效治疗窗口：在P7–12减少血管栓塞作用效果最佳，而P7–12,和P12–17减少病理性血管生成效果最佳。
最后，对咖啡因作用OIR的细胞机制进行研究，发现通过TUNEL染色，PCNA染色，IsolectinB4，Iba-1荧光染色方法，显示咖啡因显著降低OIR小鼠视网膜中神经元凋亡数量，以及细胞增生，同时促进尖端细胞生成，减少小胶质细胞活化导致的OIR小鼠视网膜损伤程度。
同时，进一步对咖啡因作用OIR的分子机制进行研究，通过A1Rs-KO鼠，显示A1Rs缺失之后，小鼠视网膜视网膜血管栓塞面积和病理性血管生成均增加，而咖啡因作用A1Rs-KO鼠之后，与对照组相比，能明显降低小鼠视网膜血管栓塞和病理性血管生成，提示咖啡因作用OIR与A1Rs无关（图五）；此外，通过OIR-A2AR-KO小鼠，发现A2AR缺失之后，小鼠视网膜视网膜血管栓塞面积和病理性血管生成均减少，而咖啡因处理的OIR-A2AR-KO小鼠，血管栓塞面积和病理性血管生成进一步显著减少，提示咖啡因在A2AR-KO条件下可协同治疗OIR小鼠视网膜损伤（图六）。
但是，咖啡因对A2AR非特异性及A2AR敲除鼠的其它腺苷受体的代偿机制问题可能需要进一步研究？
由此，本文通过OIR动物模型，揭示出咖啡因通过减少OIR视网膜小胶质细胞活化，降低内核层神经元细胞凋亡和内皮细胞增殖，以此降低OIR视网膜病理性血管栓塞面积和病理性血管生成；在A2AR缺失的情况下，咖啡因能降低OIR视网膜病理性血管栓塞面积和病理性血管生成的作用，并能近乎完全逆转这个病理进程。采用咖啡因治疗OIR相对于传统抗VEGF治疗，能控制视网膜病理性血管栓塞和新生血管形成的同时，但不影响产后视网膜血管形成(具有正常的形态、密度和视网膜血管分布)。因此咖啡因有望成为治疗和防治ROP的临床药物。
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