当前位置： 视网膜病变 > 视网膜色素病变 > EASD直面危害,未来可期
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全球糖尿病领域的学术盛会——欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会在西班牙巴塞罗那盛大召开，糖尿病并发症/合并症作为重点话题，会议期间探讨了哪些最新研究进展？本文将整理前沿资讯，期盼给您的临床和科研工作带来启发。
大血管并发症：BCDS项目十年成绩斐然北京社区糖尿病研究（BCDS）是一项多中心前瞻性队列研究，由袁申元医院15位糖尿病专家，联合北京市5个城区25个社区中心的多位全科医生，对余例糖尿病患者进行持续随访管理，历时10年（8年-年）取得了肯定的临床效果，为减少中国糖尿病慢性并发症的发生奠定了基础。
?显著提升血糖、血压、血脂综合达标率随访10年后，血糖（HbA1c7%）、血压（BP/80mmHg）、血脂（LDL-C2.6mmol/L）的达标率分别为59.6%、47.5%、57.1%。三项综合达标的患者由5.8%升至18.6%，差异具有统计学意义。
图1HbA1c、BP和LDL-C的达标率
?显著改善心血管事件等临床结局与综合达标3次的患者相比，综合达标≥3次的患者全因事件、全因死亡、CVD事件和冠脉事件的发生率均显著降低。
图2不同临床结局事件的发生率
?颈围可作为CVD事件的预测指标BCDS先前的研究已发现3,4，2型糖尿病（T2DM）患者的颈围与中心性肥胖、超重和代谢综合征显著正相关，并且可作为高TG和低HDL-C的预测因素。BCDS10年随访的最新结果显示，颈围越大者，CVD事件发生风险越高。校正年龄、糖尿病病程、HbA1c、LDL-C和高血压、基线CVD事件后，CVD事件发生风险升高36%，提示颈围可作为CVD事件发生风险的预测指标。
图3颈围与CVD发生风险的关系该项目已经通过IDF-BRIDGES项目评审，被推荐作为糖尿病成功管理的典范在全球中低收入国家推广，具有深远的社会意义和国际影响力。糖尿病肾病：新技术，新手段，新理念本届EASD糖尿病肾病热点主要集中于低氧与糖尿病肾病、糖尿病肾病遗传学和糖尿病肾病系统生物学，揭示新技术带来的临床诊疗契机。?低氧与糖尿病肾病
肾内氧气存在供求平衡，氧的供应依赖于肾脏血流而氧的消耗则取决于基础代谢需求以及肾小管转运所需能量。糖尿病状态下，高血糖导致氧分压下降，氧消耗增加，氧气消耗增加导致肾小球高滤过、氧化应激，影响线粒体呼吸及肾小管钠转运效率，而氧分压降低则促使对抗低氧、促进细胞适应及生存的相关基因的表达发生改变。阻断缺氧成为糖尿病肾病治疗的新理念。图4缺氧在糖尿病肾病发病中的作用?糖尿病肾病遗传学
糖尿病肾病基因组学研究期望通过对糖尿病肾病基因的鉴定，重新分类疾病，以达到糖尿病肾病个体化治疗的目的，但直到GWAS（在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性，从中筛选出与疾病相关的SNPs）时代，研究人员才成功进行了糖尿病肾病基因鉴定。在最新的研究中，对例慢性肾脏病患者进行外显子测序和诊断分析6，其中例患者发生了诊断变化，包括66个不同的单基因疾病，大部分患者在PKD1、PKD2、COL4A3、COL4A4、COL4A5、UMOD发生突变。
图5常见的遗传学发现和临床诊断谱对例糖尿病肾病患者进行外显子测序后，共有6例患者修正了诊断（4例原诊断为糖尿病肾病的患者为3型MODY，1例为Noonan综合征，1例为Feingold综合征）。该研究通过外显子测序来对肾脏疾病进行精细化诊断分类，为践行精准医疗奠定了良好的基础。表1不同类型肾病患者外显子测序后的诊断变化?糖尿病肾病系统生物学
糖尿病肾病系统生物学有助于预测患者对标准治疗的反应，寻找到对靶向治疗选择具有预测价值的生物标志物则可预测糖尿病肾病的进展。最新的两项研究通过核磁共振等技术手段发现以下代谢产物可以有效预测糖尿病肾病肾脏结局。如图6所示，2-羟基异丁酸盐、4-脱氧苏氨酸、乙醇、色氨酸可预测早期糖尿病肾病进展，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苏氨酸、氨基乙酸可预测晚期糖尿病肾病进展。
图6早/晚期糖尿病肾病进展预测指标
此外，糖尿病肾病系统生物学还可以通过监测生物标志物的动态变化评估治疗反应，有助于发现新的治疗靶点及新药研发。
神经病变：角膜共聚焦显微镜检测潜力无限本届EASD年会上第34届CamilloGolgi奖获得者RayazMalik教授提出，神经病变的损害最早出现于小神经纤维，检测小神经纤维能更早地发现神经病变，且易于早期干预治疗。尽管皮肤病理活检是诊断小神经纤维病变的金标准，但这一侵入性的操作给受检者带来极大的痛苦。角膜共聚焦显微镜（CCM：CorneaConfocalMicroscope）是一种检测小神经纤维的无创新技术，具有快速、定量、自动，重复性强，可靠性高等特点。
图7CCM的特点?CCM技术使得神经病变更早被检出
糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病较早期出现的并发症。一项采用CCM技术的横断面、观察性研究发现7，与健康对照组相比，角膜神经纤维长度在糖尿病无DR组/无微量白蛋白尿（MA）组明显下降（P0.），且在糖尿病合并DR和MA组下降更明显，表明CCM技术可以使神经病变比DR和MA更早被检出。
图8CCM图像
图9角膜神经纤维长度对比?CCM可识别T1DM儿童早期神经病变
另外有研究发现8，CCM还有助于T1DM儿童的早期神经病变的检测，发现患者角膜中朗格汉斯细胞（LC）呈明显增多的趋势，提示免疫反应的激活发生在早期阶段。
图10两组LC细胞的数量变化?CCM可评估神经病变严重程度，下轮匝区域更明显
神经病变更早发生于远端神经纤维，在CCM检测中也存在同样的现象。RayazMalik教授团队发现9，与健康对照组对比，糖尿病患者的所有CCM参数均显著降低，但下轮匝（位于鼻下角膜的基底下神经纤维，呈独特的顺时针螺旋状排列）处神经长度降低约为中心神经纤维长度的3倍，且CCM指标与糖尿病周围神经病变（DPN）、痛性DPN严重程度、生活质量等明显相关。
图11CCM图像此外，CCM还可更早地反映治疗后的神经传导功能的改善。虽然CCM的有诸多优点，但目前FDA尚未将CCM用于糖尿病神经病变的诊断推荐。视网膜病变：眼睛是心灵之窗，揭秘其与心血管千丝万缕的联系本届EASD年会上，来自意大利的Avogaro教授带来题为“Diabeticretinopathy:lookingbeyondtheeyes”的精彩演讲，阐述了糖尿病视网膜病变（DR）和大血管病变的联系。?从病理来看，DR和大血管病变具有共同的发病基础
DR和大血管病变具有共同的发病基础，主要涉及高血糖、炎症、DNA、血管修复四个方面，早期识别和预防微血管并发症对减少主要心血管不良事件具有重要的作用。图12DR和大血管病变的共同发病基础?DR和CVD发生率呈正相关
一项长达50年的横断面Medalist研究发现10，增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）与CVD发生率呈独立正相关，该结论在FinnDiane研究也得到了进一步的证实。
图13DR与CVD发生率之间的关系?DR能够预测冠心病和心衰的发生
Meta分析结果显示11,12，DR可以预测冠心病和心衰的发生风险，且糖尿病性黄斑水肿（DME）和增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）发生致死性CVD的风险更高。因此，DR不仅是导致失明的原因，而且是心血管并发症的有力预测因素，未来可作为心血管事件风险分层的工具。图14DR对冠心病和心衰的预测
图15DR的致死性CVD发生风险神经退行性病变：大脑也是糖尿病的受害者流行病学显示糖尿病与认知功能下降有关，那么，大脑是糖尿病和肥胖的元凶还是受害者？EASD带来了一些新的启示。?糖尿病可能对认知功能方面具有特定的影响
英国伦敦大学的维多利亚·加菲尔德教授使用孟德尔随机调查法13，在,名参与者中进行认知功能测试，其中约16,例T2DM患者。结果显示，相较于非糖尿病人群，糖尿病患者的反应时间减慢了3％，视觉记忆评分降低了2％。经过孟德尔随机化分析后发现糖尿病与反应时间减少1％存在因果关系。故而推测，糖尿病可能对认知功能具有脑区特异性影响。表2T2DM和认知功能关系的观察性分析和因果关医院袁慧娟教授等研究发现14，T2DM较T1DM患者的认知功能下降更明显。脑功能连接（海马与特定大脑区域之间）及代谢物变化（N乙酰天冬氨酸水平下降，胆碱复合物含量增高）可能是两者认知功能下降差异的原因所在。此外，炎症是认知功能下降的生理基础，在T2DM患者中炎症反应要更为显著。?肥胖对大脑皮层结构及脑葡萄糖代谢存在显著的差异性影响
肥胖是痴呆及阿尔茨海默病（AD）的危险因素。对AD神经成像项目研究中的例健康对照者及例接受FDG-PET和3T-MRI检查者的分析结果显示15，BMI与颞叶皮质厚度（CTh）呈负相关，与额叶、顶叶及颞叶的氟代脱氧葡萄糖（FDG）摄取呈正相关；CTh减小的区域与FDG增加的区域存在广泛的重叠，重叠模式可能为持续性神经炎症反应的反映。但BMI与脑脊液生物标志物均无相关性。提示BMI对大脑皮层结构及脑葡萄糖代谢有显著的差异性影响。
图16AD神经成像
?酮体输注可改善工作记忆功能
T2DM的认知障碍和AD与脑葡萄糖低代谢有关，那么提供葡萄糖替代物（例如酮体）是否可以恢复葡萄糖受损神经元的代谢平衡并改善认知能力？来自丹麦哥本医院的一项双盲随机交叉试验给予了解答16。18位T2DM患者分别两次随机接受酮体和安慰剂（盐水）输注。结果显示，在神经认知测试期间，酮体浓度从0.1增加到了2.4mmol/L（P＜0.）。与安慰剂相比，接受酮体输注者的工作记忆得到了显著改善，相反，降低了心理活动速度。研究期间未发现高酮血症对T2DM的整体认知有影响，故将脑代谢从葡萄糖改变为酮体似乎是安全的。
图17血糖和酮体的变化糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病：多种营养素饮食新方式非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是目前最常见的慢性肝病，2型糖尿病是NAFLD的重要危险因素，并且能加速肝脏纤维化进展。全球T2DM患者中NAFLD的患病率为55.5%，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的患病率为37.3%17。生活方式干预仍然是NAFLD的一线治疗，超重/肥胖的NAFLD患者通过低热量饮食减重7-10%可减少肝脏脂肪含量18-19。另外提高多不饱和脂肪酸或单不饱和脂肪酸的摄入可减少肝脏脂肪含量20-21。今年EASD会上提出了一种新的饮食方式，即多种营养素饮食。
?多种营养素饮食更能降低肝脏脂肪含量
一项在超重/肥胖T2DM患者的研究中对比了等热量的多种营养素饮食*和单不饱和脂肪酸（MUFA）饮食对患者肝脏脂肪含量的差异，结果显示22，两组患者的肝脏脂肪含量均减少，但多种营养素饮食组下降的更多。这些结果与T2DM脂肪肝患者的营养管理具有临床相关性，提示“最佳饮食”应基于可作用于多种途径的不同成分的可互补的饮食。*富含多种营养素饮食：富含MUFA，膳食纤维，全谷物食品，茶多酚，维生素和较低升糖指数的天然食品的饮食结构。
图18不同饮食对肝脏脂肪含量的影响总结面对日益严峻的糖尿病并发症及合并症防控形势，EASD年会上涌现了一批新的研究成果：技术方面，外显子测序使肾脏疾病诊断迈向精准医疗、CCM检测小神经损伤推动无创技术的发展；策略方面，阻断缺氧成为糖尿病肾病治疗的新理念、多种营养素饮食方式可有效减少肝脏脂肪含量；预防方面，颈围可作为CVD事件发生风险的预测因素、糖尿病视网膜检测有望成为心血管风险分层的工具。总之，未来可期，临床医务人员应更有信心，与患者一同携手打赢管理糖尿病并发症及合并症这场持久“战役”。?聚类分析精准预测糖尿病并发症风险，从NAFLD和神经病变开始
?全球糖尿病并发症呈下降趋势，中国发病率较高，但代谢控制有改善，“三项”达标率从5.6%升至9.04%
?《年ADA糖尿病医学诊疗标准》更新要点概览，重点看糖尿病综合医疗评估与合并症评估、并发症管理
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