题：TVRM65小鼠中Crx-LX突变可致显性感光细胞缺陷（英文题：Crx-LXMutationProducesDominantPhotoreceptorDefectsinTVRM65Mice；作者：ShimingChen等；作者单位：美国华盛顿大学发育生物学系）
锥杆同源框蛋白（Cone-rodhomeoboxprotein，CRX）是视锥及视杆光感受器发育和维持所必须的转录因子，调控许多光感受器相关基因。人CRX突变与视网膜色素变性（Retinitispigmentosa，RP）、视锥/视杆细胞营养不良（Cone-roddystrophy，CoRD）和Leber先天性黑朦（Lebercongenitalamaurosis，LCA）等诸多眼科疾病相关。大多数CRX相关疾病是常染色体显性遗传或者原发病变，且其严重程度和发病年龄有很大差异。因CRX突变可在早期进行基因诊断检测，因而有必要确定其影响并制定有效的治疗方案。既往研究将CRX突变引起的疾病分为四类，其中I类和II类疾病为靠近或在DNA结合同源域内发生无义突变；III类和IV类疾病为CRX编码区转录激活域插入或者缺失引起移码突变。RIP小鼠能很好模拟IV类疾病，其CRX出现移码突变，开放阅读框（Openreadingframe，ORF）延伸至3’UTR区域，增加CRX蛋白质序列。而Ed2小鼠和Rdy猫能模拟III类疾病，CRX的开放阅读框含有提前终止密码子（Prematureterminationcodon，PTC），减少CRX蛋白质序列。在体外DNA结合和转录结合实验中，Ed2蛋白具有CRX蛋白正常的DNA亲和特性，但是不能单独或与其他视网膜转录因子协同激活靶基因转录。当Ed2蛋白和CRX蛋白混合测试时，Ed2蛋白可干扰CRX蛋白转录激活能力。此外，另一种PTC突变小鼠TVRM65(Crx-LX)能很好模拟CoRD，其LX中的PTC与CoRD中常见的LI和QX很相似，与CRX正常的终止密码子很接近。
最初的组织学研究认为LX小鼠能很好模拟CRX全敲除鼠Crx-/-的表型，但缺少对LX小鼠进一步的表型分析，研究小组以纯合子(LX/X)、杂合子(LX/+)和Crx-/-小鼠与野生型小鼠C57BL/6J为研究对象，比较分析不同年龄时期小鼠视功能（ERG）、形态学（免疫组化）和光感受器基因表达情况（RT-qPCR）。
结果显示：同一月龄Crx-/-小鼠相比，同龄LX/X小鼠视功能严重受损，视网膜变薄，且有不同的基因表达改变，这提示LX/X表型比Crx-/-更加严重；LX/+小鼠视锥/视杆功能降低，但视网膜形态在所有测试年龄内都正常（图1）；RT-qPCR分析显示，在发育和成熟小鼠中存在复杂表型，不能维持适当基因表达；与正常CRX相比，LXmRNA/蛋白水平是高表达的，这与早期PTC突变表型相似。
综上所述，LX小鼠为研究CRX相关视网膜疾病提供了一个很有价值的模型，也为深入研究该类疾病奠定了基础，同时提供了新的治疗策略。
（杨帅报道）
图1.LX/X缺少视杆和视锥细胞反应，较Crx-/-退化更早。其中，A和B为1月龄LX/X和野生型（WT）小鼠ERG检测的视杆（暗适应）和视锥（明适应）对不同光线刺激的反应；C为ERG反应幅度比较。D-F、H-J为1和3月龄WT、LX/X和CrX-/-小鼠视网膜的HE染色对比。G和K为三种小鼠外核层厚度比较，其中X轴为离视盘距离。
PURPOSE:
Thecone-rodhomeobox(CRX)transcriptionfactorisessentialforphotoreceptorgeneexpression,differentiation,andsurvival.HumanCRXmutationscancausedominantretinopathiesofvaryingonsetandphenotypeseverity.Inanimalmodels,dominantframeshiftCrxmutationsintroduceaprematureterminationcodon(PTC),producinginactivetruncatedproteinsthatinterferewithnormalCRXfunction.Previously,amutantmouse,TVRM65,wasreportedtocarryarecessivelatePTCmutation,Crx-LX.MoredetailedphenotypeanalysisofthepathogenicityofCrx-LXshedsnewlightonthevariabilityofCRX-linkeddiseases.
METHODS:
Homozygous(LX/X);heterozygous(LX/+);Crx-/-andcontrolC57BL/6J(WT)micewereanalyzedatvariousagesforchangesinretinalfunction(ERG),morphology(histology)andphotoreceptorgeneexpression(qRT-PCR).
RESULTS:
At1month,LX/Xmicelackvisualfunction,showgreaterreductionsinretinalthickness,anddistinctgeneexpressionchangesrelativetoCrx-/-,suggestingthatthephenotypeofLX/XismoreseverethanCrx-/-.LX/+micehavereducedrod/conefunction,butnormalretinalmorphologyatallagestested.qRT-PCRassaysdescribeda福建白癜风医院复方卡力孜然酊说明书
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