小编湿性老年性黄斑病变wetAM

年龄相关性黄斑变性(AMD)是引起中老年严重视力丧失主要的原因，根据是否有异常新生血管的存在，临床上分为湿性(neovascular)和干性(nonneovascular)两种。对于干性AMD，目前除了补充维生素，并没有太好的治疗办法。而对于湿性或新生血管型AMD治疗，在VEGF抑制剂出现后取得了长足的进步。

湿性AMD主要为异常的新生血管在黄斑部的视网膜下生长，称为脉络膜新生血管(CNV)，导致黄斑区局部水肿或出血引起黄斑区的隆起和局限性色素上皮脱离。最终导致疤痕形成，损伤视网膜感光细胞从而引起视力丧失。故通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)，阻断病变新生血管的生长，可有效治疗眼底病。VEGF有A-F六种亚型，其中最主要的VEGFA有VEGF、VEGF等多种剪切异构体。目前已有多种VEGF抑制剂上市，用于wet-AMD的治疗。

在VEGF抑制剂出现之前，临床上用于治疗wet-AMD的主要手段为通过激光疗法破坏已形成的CNV。年FDA批准通过了第一个用于治疗wet-AMD的VEGF抑制剂Pegaptanib，眼科医生开始有了更好的选择。Pegaptanib是一种人工合成的含28个核苷酸的抗VEGFRNA适配子，特异性靶向VEGF。Pegaptanib在临床试验中表现出对wtAMD良好的疗效，且耐受性良好。然而在实际的应用中发现Pegaptanib并不能稳定患者的视力，只能延缓进展，许多患者在应用该药物治疗后仍丧失了视力。

年Lucentis(Ranibizumab)出现后，Pegaptanib迅速衰败，直至现在再难见其身影。

▲Pegaptanib结构，图片来源于wikipedia

▲wet-AMD治疗领域抑制剂上市时间一览

目前治疗新生血管型AMD的标准疗法为，玻璃体内的蛋白类VEGF抑制剂注射。主要产品有罗氏的贝伐单抗（bevacizumab）、罗氏/诺华的Fab抗体片段Lucentis、再生元的VEGFR-Fc融合蛋白aflibercept以及四川康弘药业的VEGFR-Fc融合蛋白Conbercept。

其中Lucentis和aflibercept占据了绝大部份的市场份额，年的销售额分别达到了40.39亿美元和40.5亿美元。

Bevacizumab(贝伐单抗)为VEGF-A的单克隆抗体，于年获FDA批准用于治疗转移性结直肠癌，用于wet-AMD治疗属于off-label，由于其廉价的治疗费用（一次约50美元）和良好的效果（与Lucentis相似），在许多国家和地区被广泛的用于治疗wtAMD。

Lucentis（雷珠单抗）是wet-AMD领域的第一个里程碑式药品，为特异性针对VEGF-A的Fab抗体片段，年获批。其与贝伐单抗师出同门皆来自罗氏旗下的Genentech，贝伐单抗和Lucentis的作用机理一致。之所以专门开发Lucentis用于wet-AMD治疗主要出于两个思考：

去掉Fc片段具有更小的体积从而获得更加好的组织穿透性；

去掉Fc后可以排除ADCC以及CDC所带来的影响，保证安全性。

然而，贝伐单抗广泛超适应症的应用，显示出的安全性和有效性让当初Lucentis的顾虑显的似乎有些多余。

Aflibercept（阿柏西普）是再生元旗下的一款VEGFR-Fc融合蛋白，与拜耳公司共同开发，于年获批上市。由VEGFR-1的D2区域和VEGFR-2的D3区域与Fc融合而成。Aflibercept对VEGF-A、VEGF-B以及PlGF发挥着trap的作用，并具有更优的亲和力。

Conbercept（康柏西普）是由四川康弘药业研发上市的全新的VEGFR-Fc融合蛋白，于年在我国获批。其机制与Aflibercept相类似，Conbercept在受体部分多了VEGFR-2的D4区域，拥有更加全面的靶标覆盖VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C以及PlGF。

在Aflibercept上市之前lucentis是该领域的一枝独秀，随着Aflibercept的崛起Lucentis的市场份额正在不断的下滑。对比Lucentis，Aflibercept具有更加广泛的作用靶点、更高的亲和力以及更长的玻璃体内半衰期。另外从lucentis、Aflibercept以及Conbercept的模式图中可以看出，Aflibercept以及Conbercept的trap结构和机制可以通过包裹VEGF从而更好的阻断其与受体的结合。

▲VEGF抑制剂与VEGF结合：Bevacizumab、Ranibizumab、Afilibercept、Conbercept（从左至右）

在临床上，Aflibercept在给药频率以及视力恢复上的表现都要优于Lucentis。Aflibercept以其独特的结构设计、优异的治疗效果完成了漂亮的后发制人。国内市场，Conbercept自上市以来一路高歌猛进倒逼Lucentis采取降价措施，每支由元降到元，降幅达26%。Conbercept的给药频率以及治疗费用上，要远优于Lucentis。另外，与aflibercept结构和机制相似的Conbercept在治疗效果上优于Lucentis也在情理之中。近期，conbercept被FDA批准在美直接开展III期临床试验，这无疑是个振奋人心的消息，预祝Conbercept出海顺利。

尽管在国际和国内市场上Lucentis面对着Aflibercept和Conbercept双向压迫，已显颓势。Lucentis同样具有独特的优势，其分子量仅为48kDa，不及aflibercept和Conbercept的一半，拥有更好的组织穿透性，以及有限玻璃体空间内更高的给药剂量。

另外对于生产研发企业，特别是从事biosimilar产品开发的企业来说，Lucentis仅需大肠杆菌表达，且翻译后修饰简单，而aflibercept和Conbercept需要用CHO表达，并且有多个糖基化位点，其成本要远远高于Lucentis。

总而言之，这些VEGF抑制剂药物在临床上都已经证明了其安全性和有效性，它们的出来带给了这个领域突破性的进展，给患者带来了光明、希望以及更高的生活质量。

尽管VEGF抑制剂的出现带给了wet-AMD领域革命性的进展，但是问题依然存在。首先，频繁玻璃腔体内的VEGF抑制剂注射，对于医生和患者都是巨大负担；另外，临床上研究发现，抗VEGF药物进行治疗四年及以上的长期预后欠佳，VEGF抑制剂耐药也是一个巨大的问题。如何降低给药频次、开发新的给药途径以及减少耐药情况的发生，是制药公司积极投身该领域的最大动力。目前，有多种单药、联合用药以及口服制剂方案正在临床试验中。

单独给药：

Brolucizumab是靶向VEGF-A的scFv大小仅有26kDa，对比aflibercept、Lucentis等巨大的优势。意味者更好的穿透性以及允许单位体积内更高的给药剂量，这对寸土寸金的玻璃腔体显的尤为重要。一项名为OSPREY的随机、双盲临床2期试验显示，Brolucizumab具有良好的安全性，并且对比aflibercept非劣。目前正在进行临床3期实验。

Abiciparpegol是靶向VEGF的DARPins，大小为34kDa。DARPin，全称为“designedankyrinrepeatproteins”，即经设计的锚蛋白重复蛋白，属于抗体类似物。对比现有的VEGF抑制剂，其在大小以及半衰期方面由明显的优势。临床二期数据显示，其疗效非劣于Lucentis。

联合用药：

目前联合用药方案主要集中于VEGF+PDGF抑制剂以及VEGF+ANG2抑制剂。血小板源性生长因子PDGF在多种疾病的发生过程中起着重要的作用，包括病理性的血管生成。在小鼠模型中，单独抑制PDGF并不能阻碍视网膜新生血管形成。然而，当与抗VEGF剂相结合，新血管形成的抑制效果要强于单独用药。临床实验也表明，Fovista（PDGF-B适配体）与Lucentis联合使用比单独使用Lucentis进行治疗的效果要好，无论从统计数据还是临床结果上看，都能更好地提高患者视力。

血管生成素-2（Ang2）通路在重建血管过程中发挥作用，尤其在血管生成的生理及病理过程中十分活跃。目前罗氏与再生元都在积极开展Ang2抗体与各自的VEGF抑制剂联合用药的临床实验。

口服小分子化合物：

尽管目前wet-AMD领域的VEGF抑制剂，为大分子所独占。小分子化合物由于其在生产、存储、运输以及给药途径中独特的优势，吸引着制药公司源源不断的投入。相对于大分子致力于开发bettertobetter的产品，小分子需要证明其在该领域内的有效性。Regorafenib与Pazopanib皆为口服多激酶抑制剂，同时靶向VEGFR。已被获批用于多种肿瘤的治疗。然而，对于wet-AMD的临床实验，皆以缺乏有效性而告终。目前仍有Tyrogenex等少数公司在为口服小化合物做尝试。

“Good,better,best—neverletitrest—untilyourgoodisbetterandyourbetterisbest,”这句谚语也许是对wet-AMD疾病治疗领域最好的描述，前进的步伐永不停歇。

参考文献

Profileofconberceptinthetreatmentofneovascularage-relatedmaculardegeneration.

Fusionproteinsfortreatmentofretinaldiseases:aflibercept,ziv-aflibercept,andconbercept.

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